Jorden är belägrad av en utomjordisk ras Strogg. I ett desperat försök till överlevnad skickas en armada av Jordens bästa krigare ut för att ta upp kampen på Stroggs hemplanet. Styrkan utplånas nästan omedelbart men en soldat lyckas infiltrera basen, förstöra planetens försvarssystem, ta död på den utomjordiska rasens kollektiva medvetande och deras ledare Makron. Jorden trodde att detta skulle vara slutet på invasionen men de hade fel.
Här lämnar Quake II dig och här tar Quake 4 vid.
Strogg samlar återigen in sina trupper, dock är deras försvarssystem fortfarande oskadliggjort och Jorden kan sända ett sista anfall. Du tar rollen som Matthew Kane, en medlem av elitgruppen Rhino Squad och del av anfallsvågen. Du är inte ensam; en arme av soldater kämpar sida vid sida med dig, du har ett stort vapenarsenal och fordon att hjälpa dig att äntligen frigöra Jorden från det stora hotet.